腸道菌群穩(wěn)態(tài)對于維持宿主健康至關重要，菌群失調會誘發(fā)多種疾病，例如炎癥、感染、胃腸道疾病甚至是腫瘤。腸道微生物通過分解食物殘渣產生不同類型的代謝物，與機體內源性代謝物共同調控生物體內的生理及病理過程。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過產生代謝物介導對腫瘤進程的調控，然而目前關于菌群代謝物如何調控腫瘤及其潛在的分子機制并不清楚。
鐵死亡（Ferroptosis），是一種鐵離子依賴脂質過氧化物過度累積誘發(fā)膜崩解導致的新型程序性細胞死亡方式，不同于傳統(tǒng)的細胞凋亡、壞死和自噬。機制上，鐵死亡受到谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase 4，GPX4）、鐵死亡抑制蛋白（ferroptosis supressor protein 1，FSP1）、BH4系統(tǒng)或二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）的精密調控，通過將有毒的脂質過氧化物轉化為無毒的脂醇，從而抑制鐵死亡的發(fā)生。已有多項研究表明鐵死亡與腫瘤免疫療法或者腫瘤抑制過程密切相關，并且已證實機體代謝物參與調控鐵死亡進程。但是關于腸道菌群代謝物是否通過鐵死亡調控腫瘤的發(fā)生發(fā)展目前并不明確。
2024年1月2日，山東大學基礎醫(yī)學院初波教授團隊，聯(lián)合中國科學技術大學朱書教授，東南大學柴人杰教授和美國哥倫比亞大學顧偉教授在Nature Cell Biology在線發(fā)表了題為 Gut microbial metabolite facilitates colorectal cancer development via ferroptosis inhibition的研究成果。該研究首次揭示了厭氧消化鏈球菌P. anaerobius分解色氨酸產生吲哚-3-丙烯酸，通過抑制腫瘤鐵死亡的發(fā)生促進結直腸癌的疾病進程，并明確解析其潛在的分子機制，為臨床腫瘤鐵死亡療法的開發(fā)和應用提供了新的藥物研究靶點和治療策略。
研究人員選擇了包含多種腸道菌群代謝物的小分子庫，與鐵死亡誘導劑孵育腫瘤細胞，以期篩選到可改變腫瘤細胞鐵死亡可塑性的代謝物。在排除已知的抗氧化劑外，發(fā)現(xiàn)吲哚-3-丙烯酸（trans-3-Indoleacrylic acid ，IDA）顯著抵抗結腸癌細胞發(fā)生鐵死亡，IDA是腸道菌群分解色氨酸產生的代謝產物之一，在不同類型的結腸癌模型中均證實IDA作為潛在的鐵死亡抑制劑發(fā)揮促進結腸癌進展的作用。機制上，研究人員發(fā)現(xiàn)IDA作為芳香烴受體AHR的配體，結合并刺激AHR入核后激活下游靶基因乙醛脫氫酶1家族成員A3（aldehyde dehydrogenase 1 family, member A3，ALDH1A3）的轉錄，而ALDH1A3介導視黃醛轉化為視黃酸的過程中產生NADH，NADH為FSP1催化產生還原性CoQH10提供原料，最終發(fā)揮抵抗鐵死亡的作用。相反敲除AHR、FSP1或者ALDH1A3，則阻斷IDA介導的鐵死亡抵抗作用。綜上所述，IDA發(fā)揮鐵死亡抵抗作用并不是作為抗氧化劑，而是激活AHR-ALDH1A3-FSP1- CoQ10信號軸來實現(xiàn)。
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)結直腸癌的患者糞便樣本中P. anaerobius高度富集，利用色氨酸特異性產生IDA，這提示P. anaerobius及其代謝產物IDA與結直腸癌的發(fā)生密切相關。通過ApcMin/+或者AOM/DSS誘導結直腸癌原位模型并同步結合臨床數據，觀察到灌胃P. anaerobius或者腹腔注射IDA均能夠通過抑制鐵死亡加快結直腸癌的腫瘤進程。
該研究首次從鐵死亡的角度出發(fā)，解析腸道菌群代謝物對于結腸癌疾病進程的調控作用，并且系統(tǒng)地闡述了結腸癌致病菌株P. anaerobius及其代謝物IDA調控腫瘤的具體分子機制，在解析色氨酸代謝與鐵死亡復雜調控網絡的同時，也為臨床疾病的篩選和診療提供了新的研究策略。
上述研究由山東大學初波教授團隊、中國科學技術大學朱書教授團隊、東南大學柴人杰教授團隊以及哥倫比亞大學顧偉教授團隊合作完成，山東大學博士后崔偉偉、中國科學技術大學的博士研究生郭夢及山東大學劉冬博士是本論文的共同第一作者。
