轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-beta，TGF-β）是一類多功能的細胞因子，它在細胞生長、分化、增殖、遷移和凋亡等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。TGF-β-SMAD信號通路在腫瘤中具有雙重功能，在腫瘤發(fā)生階段可以抑制腫瘤細胞的增殖，但在腫瘤進展階段可以促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。由于TGF-β信號通路在多種生理和病理過程中的重要作用，它成為了生物醫(yī)學(xué)研究和藥物開發(fā)的重要靶點。研究TGF-β信號通路的調(diào)控機制和功能，對于理解相關(guān)疾病的發(fā)生機制和開發(fā)新的治療方法具有重要意義。
目前關(guān)于TGF-β信號通路的調(diào)控機制主要聚焦于蛋白質(zhì)翻譯后修飾，比如磷酸化修飾和泛素化修飾研究，關(guān)于其轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的研究鮮有報道。N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是一種廣泛存在于真核生物mRNA中最豐富的化學(xué)修飾之一，m6A修飾的異常調(diào)控可以通過多種機制影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。胰島素樣生長因子2結(jié)合蛋白2（insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 2, IGF2BP2）可以通過識別并結(jié)合m6A修飾位點作為m6A“閱讀器”發(fā)揮功能，IGF2BP2主要在細胞內(nèi)參與mRNA的代謝和穩(wěn)定性調(diào)控，尤其在胚胎發(fā)育、細胞增殖和腫瘤發(fā)生發(fā)展等過程中都發(fā)揮重要功能。
近日，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院和東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院高山教授研究團隊在腫瘤學(xué)雜志Cancer Letters上發(fā)表了題為N6-methyladenosine enhances the expression of TGF-β-SMAD signaling family to inhibit cell growth and promote cell metastasis的研究論文，系統(tǒng)研究了TGF-β-SMAD信號通路在腎透明細胞癌中的表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制。
研究者為了鑒定腎透明細胞癌中發(fā)揮功能的異常表達基因，系統(tǒng)性分析了腫瘤基因組圖譜（TCGA）和多套基因表達數(shù)據(jù)庫（GEO）的基因表達數(shù)據(jù)，另外結(jié)合多個預(yù)后指標分析了腎透明細胞癌中的預(yù)后表達信息，共篩選出19個異常表達的基因，我們選擇了唯一的RNA結(jié)合蛋白IGF2BP2進行功能探究，已有研究表明IGF2BP2在多種腫瘤中異常表達，且多作為促癌基因發(fā)揮功能，然而它在腎透明細胞癌中的功能還不明晰。研究者首先在腎透明細胞癌細胞中干擾了IGF2BP2的表達，檢測到降低IGF2BP2表達之后，腎透明細胞癌細胞的增殖能力增強，轉(zhuǎn)移和侵襲能力則減弱，過表反之。
為了進一步闡明IGF2BP2在腎透明細胞癌中的分子機制，研究者利用高通量測序數(shù)據(jù)RNA-seq、RIP-seq和LACE-seq進行生物信息學(xué)分析，篩選出IGF2BP2的潛在下游靶標—TGF-β信號通路，通過檢測TGF-β-SMAD信號通路的關(guān)鍵基因，研究者發(fā)現(xiàn)干擾IGF2BP2的表達可以顯著降低TGF-β-SMAD信號通路靶基因集TGF-β1/2、TGF-βR1/2、SMAD2/3/4的表達水平，過表反之。隨后，m6A-seq測序數(shù)據(jù)表明以上基因均有m6A修飾，研究者通過RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀結(jié)合實驗證實，TGF-β-SMAD信號通路靶基因集均有m6A富集且受m6A修飾的調(diào)控，IGF2BP2依賴于m6A修飾調(diào)控靶基因集的穩(wěn)定性從而影響其表達水平。隨后的體外和體內(nèi)的挽救實驗表明IGF2BP2在腎透明細胞癌中通過TGF-β-SMAD信號通路調(diào)控細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。綜上所述，此項工作明確了IGF2BP2通過m6A修飾正調(diào)控TGF-β-SMAD信號通路且通過該通路發(fā)揮功能的具體分子機制（下圖），為TGF-β-SMAD信號通路的表觀轉(zhuǎn)錄后調(diào)控提供了新的理論基礎(chǔ)，為TGF-β的靶向治療提供新的理論參考。
IGF2BP2調(diào)控TGF-β-SMAD信號通路分子機制模式圖
東南大學(xué)和中國科技大學(xué)聯(lián)培博士生彭博為該論文第一作者，高山教授為該論文最后通訊作者。（生科院）
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030438
