免疫檢查點(diǎn)分子是T細(xì)胞活化的負(fù)向調(diào)節(jié)分子，與T細(xì)胞抗原受體及正向共刺激分子共同維持機(jī)體的外周免疫耐受。程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）是一種在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)，它作為免疫檢查點(diǎn)分子之一，通過(guò)與人類(lèi)健康組織與細(xì)胞中表達(dá)的程序性死亡配體1（PD ligand 1，PD-L1）或程序性死亡配體2（PD ligand 2，PD-L2）結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化與功能，從而有效抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)。在腫瘤患者中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)PD-L1/PD-L2的表達(dá)，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞的腫瘤殺傷功能，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。
基于該認(rèn)識(shí)，科學(xué)家開(kāi)發(fā)了靶向PD-1/PD-L1的抗體抑制劑，這類(lèi)藥物可以阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，以解除對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，恢復(fù)T細(xì)胞的腫瘤殺傷功能。目前，PD-1/PD-L1抑制劑已在多種類(lèi)型的腫瘤治療中取得了顯著的臨床效果，包括黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌，并已成為腫瘤免疫治療的主流方向之一。然而，大多數(shù)患者對(duì)PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)較差，甚至發(fā)生耐藥，這些現(xiàn)象提示腫瘤免疫逃逸機(jī)制闡釋仍然不足，可能存在新的免疫檢查點(diǎn)分子調(diào)節(jié)機(jī)體先天性或適應(yīng)性免疫功能，并介導(dǎo)腫瘤患者耐藥。
近日，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院和附屬中大醫(yī)院雙聘教授高山研究團(tuán)隊(duì)，在Nature Communications上發(fā)表了題為A splicing isoform of PD-1 promotes tumor progression as a potential immune checkpoint的研究論文，系統(tǒng)研究了一個(gè)PD-1新型異構(gòu)體的表達(dá)、免疫功能及分子機(jī)制。
研究者在健康人的PBMCs中擴(kuò)增PDCD1時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)PDCD1的一種新型可變剪接形式。該異構(gòu)體在PDCD1第二個(gè)內(nèi)含子的5’端保留了28個(gè)堿基，因此將其命名為PDCD1^28。PD-1^28在健康人外周血單核細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中的T細(xì)胞亞群中表達(dá)，且其表達(dá)受到RNA結(jié)合蛋白TAF15的特異性調(diào)控。在免疫功能方面，本研究通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證實(shí)敲低PD-1^28能夠促進(jìn)T細(xì)胞的增殖能力、細(xì)胞因子產(chǎn)生和對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，而過(guò)表達(dá)PD-1^28抑制了T細(xì)胞的上述功能。
為了進(jìn)一步闡明PD-1^28在免疫應(yīng)答中的分子機(jī)制，研究者利用雙過(guò)表與結(jié)合位點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)，證實(shí)PD-1^28通過(guò)與PD-L1結(jié)合抑制T細(xì)胞的功能。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方面，本研究建立CD4-Cre驅(qū)動(dòng)的條件性敲入小鼠和PBMCs移植的免疫系統(tǒng)人源化NOG小鼠模型，證實(shí)PD-1^28通過(guò)降低細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的水平，進(jìn)而有效促進(jìn)小鼠腫瘤生長(zhǎng)。與對(duì)照組相比，PD-1^28可抵抗小鼠Pd-l1抗體治療，表明PD-1^28介導(dǎo)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的潛在耐藥性（下圖）。綜上所述，此項(xiàng)工作明確了PD-1^28作為潛在免疫檢查點(diǎn)發(fā)揮免疫抑制功能的分子機(jī)制，為免疫檢查點(diǎn)治療的耐藥性提供了新的理論基礎(chǔ)，為腫瘤的免疫治療提供了新的靶點(diǎn)。
PD-1^28的免疫調(diào)節(jié)和功能模式圖
東南大學(xué)和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)聯(lián)培博士生王雪彤為該論文第一作者，高山教授為該論文通訊作者。（生科院）
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53561-2?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20241023&utm_content=10.1038/s41467-024-53561-2
