免疫檢查點在腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）是關(guān)鍵的免疫檢查點分子之一，它通過與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的兩個配體——程序性死亡配體1（PD ligand 1，PD-L1）或程序性死亡配體2（PD ligand 2，PD-L2）結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化與功能，從而有效抑制過度的免疫反應(yīng)。目前，PD-1/PD-L1通路已在多種癌癥類型中得到廣泛研究，結(jié)果顯示該通路促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。針對這一通路的干預(yù)措施已顯示出對部分癌癥患者的潛在益處。然而，PD-L2在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸中的具體功能并不清楚。

 細(xì)胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）根據(jù)其大小通常分為外泌體(exosomes)和微囊泡（Microvesicles, MVs），它們作為細(xì)胞間通信的重要介質(zhì)，調(diào)節(jié)包括免疫反應(yīng)在內(nèi)的多種生物過程。腫瘤細(xì)胞來源的外泌體（Tumor cell-derived exosomes, TDEs）在多種癌癥的進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，尤其在轉(zhuǎn)移和免疫逃逸方面。目前，PD-L2是否通過TDEs介導(dǎo)免疫逃逸尚不明確。

 近日，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院和東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院高山教授研究團(tuán)隊在Cell Death & Disease上發(fā)表了題為PD-L2 of Tumor-derived Exosomes Mediates the Immune Escape of Cancer Cells via the Impaired T Cell Function的研究論文，系統(tǒng)研究了腫瘤來源的外泌體PD-L2影響癌癥進(jìn)展與淋巴細(xì)胞活性與功能。

 研究者在檢測腎透明細(xì)胞癌患者PD-L2的組織表達(dá)時，意外發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌患者的PD-L2蛋白主要分布在細(xì)胞間隙而非傳統(tǒng)研究認(rèn)為的大部分定位于細(xì)胞膜上。于是在胞外的細(xì)胞外囊泡組分中探究PD-L2的分布比例，發(fā)現(xiàn)外泌體表面的PD-L2占最大比重。并且在多種癌癥中腫瘤細(xì)胞來源的外泌體PD-L1（TDE-PD-L1）相比，腫瘤細(xì)胞來源的外泌體PD-L2（TDE-PD-L2）表現(xiàn)出更高的表達(dá)水平。在功能方面，在缺乏適應(yīng)性免疫的情況下，TDE-PD-L2能夠抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。然而，在免疫功能完善的條件下，TDE-PD-L2通過PD-1依賴性機(jī)制與免疫細(xì)胞結(jié)合，從而通過增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例和降低細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的比例，系統(tǒng)性地削弱腫瘤浸潤的T細(xì)胞和外周免疫器官脾臟中T細(xì)胞的功能，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移。同時，使用針對PD-L2的抗體治療能夠有效挽救TDE-PD-L2對腫瘤的促進(jìn)作用。

 綜上，此項工作首先證實了外泌體PD-L2的存在，其次揭示了在免疫缺陷與免疫健全的兩種背景下，腫瘤來源外泌體PD-L2在腎透明細(xì)胞癌中發(fā)揮作用并產(chǎn)生兩種截然不同的結(jié)果。并著重研究了外泌體PD-L2對T細(xì)胞的活性與功能的多種影響，以及在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮的重要作用，為ccRCC的免疫檢查點抗體治療提供了理論依據(jù)。

TDE-PD-L2影響免疫功能與ccRCC進(jìn)展模式圖

 東南大學(xué)和貴州大學(xué)聯(lián)培博士生劉桐鳳為該論文第一作者，高山教授為該論文最后通訊作者。（生科院）

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41419-024-07191-7.pdf