2025年1月18日，東南大學生命科學與技術學院、“發(fā)育與疾病相關基因”教育部重點實驗室的羅卓娟教授與林承棋教授團隊，在國際著名學術期刊《Science Advances》上發(fā)表了題為LEDGF/p75 promotes transcriptional pausing through preventing SPT5 phosphorylation的研究論文，揭示了轉錄暫停與延伸之間切換的新機制。
基因轉錄是遺傳信息從DNA到RNA的傳遞過程，直接影響細胞命運、個體發(fā)育和疾病進展。RNA聚合酶II（Pol II）在基因啟動子下游的暫停狀態(tài)是轉錄過程中的限速步驟，只有在獲得釋放信號后，Pol II才能進入延伸階段。而轉錄暫停釋放過程的異常調節(jié)，會引發(fā)多種人類疾病。此前，研究團隊發(fā)現轉錄延伸復合物（SEC）通過磷酸化Pol II及其他因子，使其從暫停狀態(tài)中釋放，進而促進下游基因的有效轉錄[1]。近年來，該團隊進一步揭示，SEC通過液-液相分離（LLPS）機制，快速聚集轉錄延伸核心激酶P-TEFb，從而啟動轉錄激活；同時，SEC利用多價相互作用和磷酸化修飾，將SPT5從穩(wěn)定的轉錄暫停凝聚物轉變?yōu)檠由煲旱危槙惩苿愚D錄過程的進行（Sci Adv, 2020；Chin Sci Bull, 2020；JMCB, 2021-封面文章；Biochemistry, 2022；EMBO Rep，2023-同期評述）[2-6]。
然而，作為進化上高度保守的轉錄暫停/延伸因子，SPT5在轉錄早期延伸過程中的角色轉變機制尚不明確。晶狀體上皮源性生長因子（LEDGF/p75），是一種染色質相關蛋白，包含甲基賴氨酸閱讀結構域（PWWP）和整合酶結合結構域（IBD），在轉錄調節(jié)和DNA修復中扮演重要角色，其異常與多種人類疾病相關，包括艾滋病、癌癥和自身免疫。本研究首次揭示了LEDGF/p75在轉錄暫停與延伸之間切換中的關鍵作用。研究表明，LEDGF/p75通過阻止SEC對SPT5的磷酸化，抑制Pol II從啟動子近端暫停狀態(tài)轉變?yōu)檠由鞝顟B(tài)。進一步分析發(fā)現，SPT5的羧基末端重復序列（CTR）中的兩個相鄰結構域——磷酸化位點富集結構域（PRD）/CTR1和朊病毒樣結構域（PLD）/CTR2——在轉錄延伸和暫停過程中發(fā)揮著獨特的作用。LEDGF/p75通過與SPT5的PLD結構域結合，阻止SEC對SPT5-PRD的磷酸化，從而維持轉錄暫停狀態(tài)。此外，LEDGF的IBD結構域能降低SEC在啟動子近端的結合效率，并進一步抑制SPT5的磷酸化，防止Pol II從暫停狀態(tài)釋放進入延伸階段?？傊?，本研究揭示了LEDGF/p75與SEC如何通過協(xié)同作用調控SPT5，確保轉錄從暫停到延伸的順利過渡。該研究為轉錄暫停與延伸之間的切換提供了新的調控機制視角，具有重要的生物學意義。
東南大學生命科學與技術學院和附屬中大醫(yī)院雙聘博士后郭澄豪，博士研究生司書涵，方海同副教授為該論文的共同第一作者。生命科學與技術學院羅卓娟教授與林承棋教授，中大醫(yī)院血液科葛崢教授為該論文的共同通訊作者。蘇州大學吳嘉煒教授、段博副教授等參與了該項工作。該研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、深圳市科技計劃、博士后創(chuàng)新人才支持計劃、博士后面上項目和江蘇省卓越博士后計劃的資助。（生科院）
1.Luo, Z., C. Lin, and A. Shilatifard, The super elongation complex (SEC) family in transcriptional control.Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(9): p. 543-7.
2.Guo, C., et al., ENL initiates multivalent phase separation of the super elongation complex (SEC) in controlling rapid transcriptional activation. SCIENCE ADVANCES, 2020. 6(14).
3.Guo, C., Z. Luo, and C. Lin, Dynamic regulation of promoter-proximal RNA polymerase II pausing. CHINESE SCIENCE BULLETIN-CHINESE, 2020. 65(35): p. 4084-4094.
4.Guo, C., Z. Luo, and C. Lin, Phase separation, transcriptional elongation control, and human diseases. JOURNAL OF MOLECULAR CELL BIOLOGY, 2021. 13(4): p. 314-318.
5.Guo, C., Z. Luo, and C. Lin, Phase Separation Properties in Transcriptional Organization. BIOCHEMISTRY, 2022. 61(22): p. 2456-2460.
6.Guo, C.H., et al., The super elongation complex (SEC) mediates phase transition of SPT5 during transcriptional pause release. Embo Reports, 2023. 24(3).
